Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的作用机制及靶向插手策略

最常染色体显性多孔乳腺癌（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最最常见于的遗传病乳腺癌，生育率有约为1/500~1/1000，病理表现为双侧肾孔肿进行性扩大，致使肾功能衰退，有约半数以上患者60岁前进入终末期乳腺癌。最近的研究成果得出结论，与正最常的甲状腺上皮相比，孔泡上皮的一个主要细胞生物习改变是线粒体结构上和功能的所致，进而致使氧化物负面影响（oxidative stress）低水平上升时，但ADPKD之中氧化物还原成稳定状态恶性循环在营养不良牵涉到演进之中的抑制作用及其有助于仍不似乎，也缺乏针对性的治疗法方案。

2020年7月29日，天津医科大习陈宇鹏/张丽荣教授与烟台省立医院外科微创之中心地带熊晖所长共有约同开发于Science Translational Medicine公开发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的短文，该研究成果设想ADPKD发病的“氧化物还原成稳定状态恶性循环”习说，并组织起来了抗病毒再造NRF2细胞内的抗氧化物剂通道的制裁作法。

研究成果医护人员首先通过蛋白组习相比较正最常人体内和ADPKD人体内甲状腺民间组织，得出结论，在ADPKD人体内甲状腺民间组织之中，都有抗氧化物剂酶和调控小分子传达攀升，而这其之中大部分为抗氧化物剂RNA遗传物质NRF2中游的靶性状。进一步的量化注意到，NRF2在ADPKD人体内和患者甲状腺民间组织之中传达攀升，而且，其攀升与民间组织之中氧化物应激低水平黄绿色负相关，与营养不良实质性最常为相关。这一结果查看，NRF2细胞内的抗氧化物剂通道的所致，很可能会是致使孔泡上皮氧化物负面影响低水平上升时以及营养不良牵涉到演进的原因。

ADPKD之中NRF2的两个裂解通道KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性提高，致使NRF2的蛋白稳定性降低，从而促进NRF2裂解。通过多种ADPKD人体内模型的功能习研究成果，研究成果医护人员注意到，敲低Nrf2致使营养不良实质性加速，而采用NRF2的激动剂则可以有效短时间营养不良的实质性。

同类型的研究成果注意到，NRF2作为RNA遗传物质，其发挥抑制作用是通过混合在靶性状的启动子四区，进而酪氨酸性状的传达。研究成果医护人员混合RNA组、表观组等多组习研究成果手段，注意到NRF2在全部都是性状组仅限于主要是混合在性状的增强子四区，而混合在启动子四区的则不足5%。药物酪氨酸NRF2传达后，NRF2召募核糖羧化酶P300，主要提高了增强子四区核糖的羧化低水平，进而酪氨酸增强子，升至增强子驱动的中游靶性状传达。进一步蛋白核酸和生化实验的量化得出结论，NRF2带有一段无序核酸（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外牵涉到固态（phase separation），而其固态功能对于召募RNA共有约酪氨酸遗传物质和酪氨酸靶性状传达都是必须的。

综上，该研究成果阐明了ADPKD之中NRF2细胞内的抗氧化物剂通道下调的有助于，求解了氧化物还原成稳定状态恶性循环在正最常细胞孔性升华步骤之中的关键性抑制作用及其有助于，设想了抗病毒酪氨酸NRF2用于营养不良治疗法的实验基础。托伐普坦是目前病理治疗法ADPKD的唯一药物，但该药价格昂贵，浸润多尿，口渴等多种副抑制作用，并有潜在的肝脏毒性，因此针对ADPKD的长期以来治疗法严重不足愈发安全部都是有效的药物。该实习之中采用的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类木本植物，如西兰花、菱等，这一研究成果查看通过调整饮食可优化甲状腺功能，短时间营养不良的实质性，为ADPKD的治疗法提供了一个全部都是新的安全部都是有效的长期以来作法，带有很好的病理升华实用价值。同时，生化小分子有助于的概述，也更大的多样了各个领域内对于NRF2这一关键性的RNA遗传物质发挥抑制作用的小分子有助于的认识，对于氧化物应激、生物大小分子固态的功能和有助于以及性状传达调控等各个领域都有很好的参考实用价值。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.